Koukaku no Regios se passa em um mundo fictício e pós-apocalíptico, do qual humanos vivem em Regios – cidades móveis envolvidas por cúpulas gigantes, guiadas por espíritos conscientes – para se protegerem da poluição, e dos monstros surgidos a partir dela. A história foca-se em Layfon Alseif, um rapaz de quinze anos, que, por algum motivo, é exilado de sua cidade natal, Grendan, onde carregava o título de Tenken – dado somente aos doze mais notáveis lutadores – e ajudava a proteger a cidade, derrotando os monstros que a ameaçavam. Logo em seguida, ele procura por estudos comuns na Cidade Universitária, Zuellni, mas acaba sendo forçado a se juntar ao 17º Pelotão da Ciência Militar, comandado por Nina Antalk. Estando em um pelotão, Layfon passa a se preparar para competições internas e entre cidades – onde são disputados o Cellunium, minério que move as Regios.